L’étude révèle un nouvel objectif de traitement potentiel dans la lutte contre le COVID-19


Une étude de l'USC révèle une nouvelle cible de traitement potentielle dans la lutte contre le COVID-19

Cellules montrant la proximité (jaune) du GRP78 (vert) avec la protéine de pointe du SRAS-Cov-2 (rouge) (panneaux de gauche) et ACE2 (rouge) (panneaux de droite). Crédit photo: Auteur principal Anthony Carlos, PhD

Le développement rapide des vaccins a fourni un outil important la lutte la propagation du virus mortel SRAS-CoV-2, mais remet en question la réalisation de l’immunité collective résultant de l’émergence de nouvelles mutations et de l’incapacité des personnes immunodéprimées à fournir une réponse immunitaire efficace. La vaccination indique le besoin de solutions supplémentaires pour maximiser la protection.

Une nouvelle étude USC publiée dans le Journal de chimie biologique montre comment les thérapies ciblant un chaperon moléculaire appelé GRP78 pourraient fournir une protection supplémentaire contre le COVID-19 et d’autres coronavirus qui émergeront à l’avenir.

Les chaperons comme le GRP78 sont des molécules qui aident à réguler le repliement correct des protéines, en particulier lorsqu’une cellule est soumise à un stress. Dans certains cas, les virus peuvent détourner ces chaperons pour infecter les cellules cibles, où ils peuvent se multiplier et se propager. GRP78 a été impliqué dans la propagation d’autres virus graves tels qu’Ebola et Zika.

GRP78 joue plus d’un rôle dans COVID-19

Alors que des études ont montré que le SARS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, infecte les cellules en se liant aux récepteurs ACE2 à leur surface, les chercheurs de la Keck School of Medicine de l’USC ont cherché à voir si le GRP78 jouait également un rôle.

Ils ont que GRP78 sert de co-récepteur et de stabilisateur entre ACE2 et SARS-CoV-2, améliorant la reconnaissance de la protéine de pointe du virus et permettant une entrée plus efficace du virus dans les cellules hôtes.

Cette étude fournit la première preuve prédictive informatique expérimentale montrant que le GRP78 se lie à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 dans les cellules. Fait intéressant, la modélisation informatique montre en outre que les variants de COVID-19 plus infectieux se lient plus fortement au GRP78.

En outre, l’équipe de recherche a découvert que le GRP78 se lie également à l’ACE2 et agit comme un régulateur, amenant la protéine à la surface cellulaire, faisant du SRAS-CoV-2 plus de points de liaison et d’infection aux cellules.

«Notre étude montre que le du GRP78 peut être plus efficace que les vaccins seuls pour protéger et traiter les personnes infectées par le COVID-19, en particulier lorsqu’il s’agit de personnes qui ne peuvent pas se faire vacciner et de variantes qui pourraient contourner la vaccination mais qui dépendent toujours du GRP78. pour l’entrée et la production », a déclaré l’auteur principal Amy S. Lee, Ph.D., Judy et Larry Freeman, président de la recherche fondamentale et professeur au département de biochimie et de médecine moléculaire à la Keck School of Medicine de l’USC.

Comment SARS-CoV-2 a détourné GRP78

Le travail de GRP78 en tant que molécule chaperon est de replier les protéines dans le réticulum endoplasmique (ER), une usine de production de protéines. Pendant le stress, y compris le stress causé par l’infection par le SRAS-CoV-2, le GRP78 est libéré à la surface cellulaire. Là, il facilite la liaison entre ACE2 et la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, ce qui entraîne une augmentation de l’entrée du virus. Une fois à l’intérieur de la cellule, les virus sont connus pour détourner la machinerie de repliement des protéines ER, dont le GRP78 joue un rôle clé dans la production de plus de protéines virales.

Ce processus peut être intensifié dans les cellules soumises au stress d’autres maladies telles que le diabète ou le cancer. Cela peut être l’une des raisons pour lesquelles les personnes souffrant de problèmes de santé sous-jacents sont plus sujettes aux infections par le SRAS-CoV-2.

Pour étudier le rôle du GRP78 dans l’infection par le SRAS-CoV-2, les chercheurs ont traité les cellules épithéliales du poumon avec un anticorps monoclonal humanisé (hMAb159), connu pour éliminer le GRP78 de la surface cellulaire sans effets indésirables sur des modèles murins. L’intervention a éliminé GRP78 et réduit ACE2 sur la surface cellulaire, réduisant ainsi le nombre de cibles auxquelles le SARS-CoV-2 pourrait se lier.

Ces résultats ont conduit les chercheurs à conclure que les interventions d’élimination de la surface cellulaire telles que hMAb159 GRP78 pourraient réduire l’infection par le SRAS-CoV-2 et inhiber la propagation et la du COVID-19 chez les personnes infectées.

de traitement ciblé avec GRP78

Les cellules saines nécessitent une fraction de GRP78 pour fonctionner normalement. Cellules stressées, telles que Cependant, les cellules infectées par un virus ou cancéreuses nécessitent plus de GRP78 pour survivre et se multiplier. Par conséquent, les traitements qui diminuent la quantité de GRP78 dans le corps peuvent diminuer la gravité de l’infection par le SRAS-CoV-2 et la propager sans aucun effet indésirable.

Bien que cette étude ait utilisé un anticorps monoclonal, les chercheurs affirment qu’il existe d’autres agents qui pourraient être utilisés pour réduire la quantité ou l’activité du GRP78 et créer de multiples voies pour des solutions médicamenteuses potentielles pour cibler le GRP78.

«Ce qui est particulièrement excitant à propos de cette découverte, c’est que le GRP78, lorsqu’il est combiné avec des thérapies existantes, pourrait être une cible universelle non seulement pour combattre le COVID-19 mais d’autres virus mortels dont l’infectivité dépend également du GRP78», a déclaré Lee.

La prochaine étape pour l’équipe de recherche consiste à approfondir ces résultats par des tests sur les animaux.


Obtention d’un GRiP sur la chimiorésistance: un aperçu du GRP78 en tant que cible thérapeutique dans le cancer


Plus d’information:
Anthony J. Carlos et al., Le chaperon GRP78 est un facteur hôte auxiliaire pour les anticorps dégradant le SRAS-CoV-2 et le GRP78 qui bloquent l’entrée du virus et l’infection. Journal de chimie biologique (2021). DOI: 10.1016 / j.jbc.2021.100759

Fourni par la Keck School of Medicine de l’USC

Citation: Une étude montre un nouvel objectif de traitement potentiel dans la lutte contre le COVID-19 (2021, 24 mai), consulté le 25 mai 2021 sur https://phys.org/news/2021-05-reveals-potential-treatment-covid- . html

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