Le cytosquelette cellulaire comme cible pour de nouveaux médicaments


Le cytosquelette cellulaire comme cible pour de nouveaux médicaments

Tobias Mühlethaler dans l’usine de cristallisation PSI, sélection de cristaux appropriés les mesures Crédits photo: Institut Paul Scherrer / Mahir Dzambegovic

En utilisant une combinaison unique de simulations informatiques et d’expériences en laboratoire, des chercheurs de l’Institut Paul Scherrer (PSI) ont découvert de sites de liaison de principes actifs – par exemple contre le cancer – sur une protéine vitale du cytosquelette . Onze des emplacements étaient auparavant inconnus. L’étude paraît dans la revue aujourd’hui Édition internationale d’Angewandte Chemie.

La tubuline protéique est un composant essentiel du soi-disant cytosquelette cellulaire. Dans les cellules, les molécules de tubuline s’organisent en structures tubulaires, les filaments de microtubules. Ceux-ci donnent aux cellules leur forme, soutiennent le transport des protéines et des composants cellulaires plus volumineux et jouent un rôle crucial dans la division cellulaire.

La tubuline remplit ainsi diverses fonctions dans la cellule et interagit avec de nombreuses autres substances. «La tubuline peut lier un nombre étonnant de protéines différentes et de petites molécules, certainement plusieurs centaines», déclare Tobias Mühlethaler, doctorant au laboratoire PSI pour la recherche biomoléculaire et premier auteur de l’étude. Les fonctions de la protéine sont contrôlées par de telles liaisons. De plus, de nombreux médicaments se fixent à la tubuline et agissent, par exemple, en empêchant la division cellulaire dans les tumeurs.

«Dans ce projet, nous avons abordé la question fondamentale du nombre total de sites de liaison sur cette protéine vitale», explique Mühlethaler. « Si nous en découvrons de nouveaux, ceux-ci pourraient potentiellement être utilisés à des fins thérapeutiques. »

Du virtuel au laboratoire

Dans des simulations informatiques réalisées en collaboration avec l’Institut italien de technologie de Gênes, les chercheurs ont examiné la structure de la protéine: ils ont identifié des endroits où d’autres molécules pourraient particulièrement bien se fixer sur la tubuline. Ce sont les soi-disant poches de reliure. Les chercheurs ont ensuite tenté de vérifier ces emplacements dans une expérience de laboratoire réelle. Pour ce faire, ils ont utilisé une méthode appelée criblage de fragments: en commençant par des centaines de cristaux de tubuline, les chercheurs ont ajouté des solutions individuelles contenant des fragments de molécules qui sont des précurseurs typiques de médicaments prometteurs. En une heure, les cristaux de tubuline pouvaient absorber autant de solution de fragment qu’ils pouvaient en absorber. Enfin, les cristaux ont été extraits du liquide et exposés aux rayons X du synchrotron. Les chercheurs peuvent utiliser le diagramme de diffraction résultant pour déterminer la structure du cristal. Il était ainsi possible de déterminer si et où les fragments moléculaires se liaient à la protéine.

«Les deux méthodes, simulations informatiques et criblage de fragments, ont leurs forces et leurs faiblesses respectives», explique Michel Steinmetz, chef du laboratoire de recherche biomoléculaire. « Cette combinaison garantit qu’aucun site de liaison sur la protéine n’échappe à notre recherche. »

Onze nouveaux

Les chercheurs ont trouvé un total de 27 sites de liaison sur la tubuline auxquels des molécules ou d’autres protéines peuvent s’ancrer. «Onze d’entre eux n’avaient jamais été décrits», dit Mühlethaler. De plus, les chercheurs ont identifié 56 fragments qui se lient à la tubuline et peuvent convenir au développement de nouveaux médicaments.

le soulignent les chercheurs, leur approche peut également être transposée à d’autres protéines. «Ici, nous avons développé une méthode de détection précoce des soi-disant molécules de plomb et donc de nouveaux points de départ pour le développement de principes actifs», explique Michel Steinmetz. Il devrait être possible d’appliquer avec succès cette méthode à toutes les protéines pour lesquelles des cristaux de haute qualité peuvent être obtenus.

«La recherche de nouvelles molécules de plomb potentielles est un objectif de la source de lumière suisse SLS», ajoute Steinmetz. « Cela deviendra de plus en plus important après la mise à niveau vers SLS 2.0 prévue pour les années à venir. »


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Plus d’information:
Tobias Mühlethaler et al., Analyse complète des sites de liaison à Tubulin, chimie appliquée (2021). DOI: 10.1002 / anie.202100273

Fourni par l’Institut Paul Scherrer

Citation: Cell cytoskeleton as a target for new medicaments (2021, 6 mai), consulté le 8 mai 2021 sur https://phys.org/news/2021-05-cell-cytoskeleton-agents.html

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