Les chercheurs optimisent la chaîne d’assemblage moléculaire pour concevoir et tester des composés médicamenteux


Les chercheurs optimisent la chaîne d'assemblage moléculaire pour concevoir et tester des composés médicamenteux

Crédit photo: Lenny Kuhne / Unsplash

Des de l’Université d’État de Caroline du Nord ont trouvé un moyen d’optimiser la chaîne d’assemblage moléculaire qui produit des antibiotiques par biosynthèse technique. Ces travaux pourraient permettre aux scientifiques d’améliorer antibiotiques existants et de développer de nouveaux candidats médicaments rapidement et efficacement.

Bactéries – telles que E. coli– Biosynthèse en ceinture pour créer des molécules difficiles à produire artificiellement.

«Nous utilisons déjà des bactéries pour fabriquer un certain nombre de médicaments pour nous», déclare Edward Kalkreuter, ancien étudiant diplômé de NC State et auteur principal d’un article décrivant la recherche. « Mais nous voulons aussi apporter des changements à ces composés. Par exemple, il y a un niveau élevé de résistance aux médicaments à l’érythromycine. Être capable de produire des molécules avec une activité similaire mais une efficacité améliorée contre la résistance est l’objectif général. »

Imaginez une chaîne de montage automobile: à chaque arrêt le de la ligne, il y a un robot qui sélectionne une pièce spécifique de la voiture et l’ajoute à l’ensemble. Maintenant, remplacez la voiture par de l’érythromycine et une acyltransférase (AT) – une enzyme – en tant que robot dans les stations le long de la chaîne de montage. Chaque «robot» AT sélectionne un bloc chimique ou une unité d’extension à ajouter à la molécule. À chaque station, le robot AT possède 430 acides aminés ou résidus qu’il peut utiliser pour sélectionner l’unité d’extension à ajouter.

«Différents types d’unités d’extension affectent l’activité de la molécule», explique Gavin Williams, professeur de chimie, chercheur émérite de LORD Corporation à NC State et co-auteur de la recherche. « Identifier les résidus qui influencent le choix des unités d’extension est une façon de créer des molécules avec l’activité souhaitée. »

L’équipe a utilisé des simulations de dynamique moléculaire pour étudier les résidus AT et identifié 10 résidus qui influencent considérablement le choix des unités d’extension. Ils ont ensuite réalisé une spectrométrie de masse et des tests in vitro sur des enzymes AT qui avaient modifié ces résidus pour confirmer que leur activité avait également changé. Les résultats ont soutenu les prédictions de la simulation informatique.

«Ces simulations prédisent quelles parties de l’enzyme nous pouvons changer en montrant comment l’enzyme se déplace au fil du temps», explique Kalkreuter. « En général, les humains regardent les structures statiques et immobiles des enzymes. Cela rend difficile de prédire ce qu’ils font car les enzymes ne sont pas de nature statique. Avant ce travail, on supposait que très peu de résidus affectaient le choix de unités d’extension. «  »

Williams ajoute que la manipulation des résidus permet une reprogrammation beaucoup plus précise de la chaîne de montage biosynthétique.

«Dans le passé, les chercheurs qui voulaient changer la structure d’un antibiotique remplaçaient simplement l’enzyme AT entière», explique Williams. «C’est comme retirer un robot entier de la chaîne de montage. En nous concentrant sur les résidus, nous ne faisons que remplacer les doigts de ce bras – comme reprogrammer un poste de travail, plutôt que de le retirer. Cela permet une plus grande précision.»

« Utiliser ces simulations informatiques pour déterminer quels résidus doivent être remplacés est un autre outil de la boîte à outils pour les chercheurs qui utilisent des bactéries pour biosynthétiser des médicaments. »


Les chercheurs optimisent la chaîne d’assemblage d’enzymes pour améliorer les antibiotiques


Plus d’information:
Edward Kalkreuter et al., Computational Exchange of Substrate Selectivity Motifs in a Modular Polyketide Synthase-Acyltransferase, Communication de la nature (2021). DOI: 10.1038 / s41467-021-22497-2

Fourni par North Carolina State University

Citation: Les chercheurs optimisent la chaîne d’assemblage moléculaire pour et tester des composés (2021, 13 avril) publié le 13 avril 2021 sur https://phys.org/news/2021-04-molecular-line-drug-compounds .html

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